时间：2026-03-09 分类：临床医学
摘要：目的 探讨原发性高血压(EH)患者血清尿酸水平与肱动脉血流介导的血管舒张功能(FMD)之间的关系，以及高尿酸血症与严重内皮功能障碍风险之间的关联性。方法 纳入四川大学华西医院门诊EH患者434例，根据血清尿酸水平将患者分为尿酸正常组$(n=297)$和高尿酸血症组$(n=137)$，采用二元回归分析、平滑拟合曲线和阈值效应分析来阐明高尿酸血症与严重内皮功能障碍之间的关联，并探讨血清尿酸与FMD的关系。结果 与尿酸正常组相比，高尿酸血症组的体重指数、血清尿酸水平、甘油三酯、总胆固醇、收缩压、舒张压水平更高，年龄、高密度脂蛋白胆固醇水平更低，严重内皮功能障碍、男性、服用利尿剂、吸烟及饮酒占比更高$(P<0.05)$。多因素回归分析显示，人群中与正常尿酸组相比，高尿酸血症组严重内皮功能障碍风险更高$(OR=1.63,95\%CI 1.02~2.60, P=0.04)$，并且与血清尿酸第四分位组相比，第四分位组与严重内皮功能障碍风险增加相关$(OR=2.03,95\%CI 1.06~3.89, P=0.03)$，尤其在男性中明显$(OR=2.56,95\%CI 1.41~4.64, P<0.01)$。平滑曲线拟合和阈值效应分析结果显示，当血清尿酸水平超过4.39 mg/dL(261.2 μmol/L)时，血清尿酸每增加1 mg/dL(59.5 μmol/L)，FMD下降0.23%$(P<0.01)$。结论 随着血清尿酸水平的升高，患者血管内皮舒张功能下降，高尿酸血症是严重内皮功能障碍的独立危险因素。
关键词：高血压;内皮功能;尿酸;高尿酸血症;肱动脉血流介导的血管舒张功能
论文《高尿酸损害高血压患者的内皮功能》发表在《中华高血压杂志(中英文)》，版权归《中华高血压杂志(中英文)》所有。本文来自网络平台，仅供参考。
在过去的20年里，高尿酸血症作为心血管疾病潜在风险引起人们的关注。尿酸发挥其生物效应主要在细胞内，而细胞外尿酸被认为是多种疾病的危险因素[1]。高尿酸水平与高血压、脑卒中和心力衰竭等疾病的发展密切相关[2]。既往研究表明，血清尿酸水平每增加1 mg/dL(59.5 μmol/L)，患高血压的风险相应增加13% [3]。约有38.7%的高血压患者合并高尿酸血症[4]。此外，高尿酸血症还可能增加高血压患者靶器官损害的风险[5-6]。
内皮功能障碍是高血压病理学中早期出现的改变[7]，并且是评估动脉粥样硬化和血管损伤的首要指标，常被认为是靶器官损害的一个标志[8]，可以通过测量肱动脉血流介导舒张功能(flow-mediated dilation, FMD)来检测内皮功能障碍。在肾移植受试者[9]、隐蔽性高血压患者[10]和阻塞性睡眠呼吸暂停患者[11]的研究中，发现尿酸水平与FMD呈正相关。同时，Tang等[12]在日本普通人群的研究中也证实了较高的血清尿酸水平与FMD(分类变量)之间的相关关系。然而，也有研究指出血清尿酸水平与FMD值之间并无明显关联[13-14]。尿酸和内皮功能障碍的关系存在争议。因此，本文将探讨原发性高血压(essential hypertension, EH)患者伴高尿酸与严重内皮功能障碍之间的关联性，并分析血清尿酸水平与FMD值的关系。
1 对象与方法
1.1 对象
本研究为横断面研究，序贯纳入2022年4月至2023年10月就诊于四川大学华西医院门诊并完善肱动脉超声FMD检查的EH患者487例。排除标准：服用降尿酸药、服用降糖药，继发性高血压，痛风及痛风相关性疾病，冠心病及心脏瓣膜病等心血管疾病，脑血管意外，甲状腺功能异常和呼吸系统、泌尿系统、血液系统、自身免疫系统疾病，心、肝、肾功能不全以及接受过调脂或抗血小板治疗，无生化检查者，因上肢活动导致图像不清晰者。本研究已获得四川大学华西医院生物医学伦理委员会的审查与批准，伦理委员会批号：2022年审(1411)号，并与所有研究对象签署了知情同意。最终434人符合分析条件，包括232名男性和202名女性。
1.2 一般资料收集
通过问卷调查的方式采集受试者的一般资料，包括年龄、性别、生活方式、疾病、服药史及心脑血管病家族史等基本资料。吸烟状况参考中国成人烟草调查报告和世界卫生组织定义报告进行分类：从不吸烟指吸烟累计<100支[15-16];目前吸烟是指累计吸烟量 ≥100支并且在问卷调查时持续吸烟30 d[16-17];已戒烟是指累计吸烟量≥100支且在问卷调查时已停止吸烟1年及以上[15-16]。饮酒者的定义为在过去12月内每月饮酒1次以上[17]。
1.3 身高、体重、血压测量
由经过培训的医务人员以标准方法测量身高和体重，并计算体重指数。采用经验证的上臂式医用电子血压计(欧姆龙HBP-1300)，采用气囊长22~26 cm、宽12 cm袖带，臂围大者(>32 cm)或肥胖者使用大规格气囊袖带。要求受试者安静休息至少5 min后开始测量坐位上臂血压，上臂应与心脏保持在同一水平线上。首诊时测量两上臂血压，以血压读数较高的一侧作为测量的上臂。测量血压时，相隔1~2 min重复测量，取2次读数的平均值记录。如果收缩压或舒张压的2次读数相差5 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)以上再次测量取3次读数的平均值记录[18]。高血压定义为在未使用降压药的情况下非同日3次测量诊室血压收缩压 ≥140 mmHg和/或舒张压 ≥90 mmHg，或患者既往有高血压史目前正在服用降压药，血压虽低于140/90 mmHg，但仍诊断为高血压[18]。
1.4 生化检查
在评估完肱动脉内皮功能后，让受试者当晚22:00至第二天上午空腹，并予以抽血。用酶法测血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和尿酸水平以及空腹血糖。上述血液指标均由四川大学华西医院检验医学科完成。糖尿病：空腹血糖(静脉血) ≥7 mmol / L，餐后2 h或随机血糖 ≥11.1 mmol / L，或患者既往有糖尿病史目前正在服用降糖药，虽空腹血糖<7 mmol/L，餐后2 h或随机血糖 <11.1 mmol / L但仍诊断为糖尿病[19]。高尿酸血症：血清尿酸水平≥420 μmol/L(7.0 mg/mL，男性)、≥360 μmol/L(6.0 mg/mL，女性)[20]。
1.5 FMD测量
纳入的患者在空腹、避免吸烟、饮用咖啡及茶 ≥12 h后由固定的1名经过专门培训的超声医师通过超声波使用自动边缘跟踪系统(日本UNEX EF18血管内皮功能检测仪)测量FMD值[21]：检查在上午10:00-12:00进行，嘱患者取仰卧位，将袖带置于前臂，将10 MHz高分辨率线性动脉传感器置于患者右手臂肘横纹上方5~10 cm并固定来评估右肱动脉直径，而后袖带加压至比收缩压高50 mmHg及以上，维持5 min后放气[22]。同时自动计算FMD值[23]。FMD=[(动脉反应性充血后内径-动脉基础内径)/动脉基础内径]×100%。内皮功能障碍：将FMD<4%定义为严重内皮功能障碍，FMD ≥4%为非严重内皮功能障碍。既往研究表明，根据剪切速率调整的FMD值与未经调整的FMD值结果是一致的[24]，故在本研究中，FMD未进行剪切速率的调整。
1.6 统计学方法
采用SPSS 29.0统计软件进行分析，对计量资料，若服从正态分布以均数±标准差$(ar{x} pm s)$表示，若为非正态分布则以中位数$(P_{25}, P_{75})$表示。计数资料以例(%)表示。服从正态分布及方差齐的计量资料组间比较采用独立样本t检验;反之，则采用非参数Mann-Whitney U检验，率或构成比的比较用卡方$(chi^{2})$检验，用回归分析高尿酸血症和四分位数血清尿酸水平与严重内皮功能障碍之间的关联。同时，采用易侕软件进行平滑曲线拟合和阈值效应分析来确定血清尿酸水平与FMD值间的线性相关性。以$P<0.05$为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 基本特征
本研究涵盖了18~81 岁[平均(52.41±15.24)岁]的EH患者434例。根据血清尿酸水平分为尿酸正常组$(n=297)$和高尿酸血症组$(n=137)$。与尿酸正常组相比，高尿酸血症组的体重指数、血清尿酸水平、甘油三酯、总胆固醇、收缩压、舒张压水平更高，FMD、年龄、高密度脂蛋白胆固醇水平更低，严重内皮功能障碍、男性、服用利尿剂、吸烟及饮酒占比更高$(P<0.05)$。然而低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、糖尿病史及服用血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素受体阻滞药、β受体阻滞剂、钙通道阻滞药占比在两组间比较差异无统计学意义$(P>0.05)$。
2.2 logistic回归分析
以FMD<4%即严重内皮功能障碍为因变量，以高尿酸血症为自变量，进行logistic回归分析，探究高尿酸血症和血清尿酸四分位数水平与严重内皮功能障碍之间的关联。结果显示，高尿酸血症和血清尿酸四分位数与严重内皮功能障碍均相关$(P<0.05)$。在模型1中，在未校正任何协变量时，伴高尿酸血症的高血压人群出现严重内皮功能障碍的风险是尿酸正常高血压人群的1.63倍(95%CI 1.09~2.45, $P=0.02$)，血清尿酸第四分位组发生严重内皮功能障碍的风险是第1四分位组的2.38倍(95%CI 1.38~4.11, $P<0.01$)。模型2中，校正了年龄、性别、血管紧张素转换酶抑制药/血管紧张素受体阻滞药使用情况、β受体阻滞剂使用情况、钙通道阻滞药使用情况、利尿药使用情况、饮酒状况、吸烟状况、体重指数、糖尿病史以及收缩压和舒张压后，伴高尿酸血症的高血压人群出现严重内皮功能障碍的风险是尿酸正常高血压人群的1.76倍(95%CI 1.12 ~2.78, $P<0.01$)，血清尿酸第四分位组有严重内皮功能障碍的风险是第1四分位组的2.48倍(95%CI 1.33~4.62, $P<0.01$)。模型3校正了所有协变量后，伴高尿酸血症的高血压人群出现严重内皮功能障碍的风险是尿酸正常高血压人群的1.63倍(95%CI 1.02~2.60, $P=0.04$)，血清尿酸第四分位组有严重内皮功能障碍的风险是第一四分位组的2.03倍$(OR=2.03,95\%CI 1.06~3.89, P=0.03)$。根据性别分层，校正所有协变量后男性队列中高尿酸血症与严重内皮功能障碍明显相关，在女性队列中则不然。
2.3 线性回归分析
平滑曲线拟合和阈值效应分析结果显示：校正年龄、体重指数，血清尿酸水平和FMD值之间存在明显的曲线关系。结果显示，其存在显著的阈值效应。当血清尿酸水平<4.39 mg/dL (261.21 μmol/L)时，血清尿酸水平的增加并不导致FMD值下降，即不增加严重内皮功能障碍的风险，但当血清尿酸水平超过4.39 mg/dL(261.21 μmol/L)时，血清尿酸水平每增加1 mg/dL(59.50 μmol/L)，FMD会下降0.23%。这种关系在男性中更为明显，在女性中影响不大。
3 讨 论
本研究在高血压患者群体中探讨血清尿酸水平与严重内皮功能障碍之间的关系，结果表明，高尿酸血症是高血压患者严重内皮功能障碍的独立危险因素，尤其在男性中这种风险更大。当血清尿酸水平超过4.39 mg/dL(261.21 μmol/L)时，血清尿酸每增加1 mg/dL(59.50 μmol/L)，FMD会下降0.23%，尤其是男性群体中。随着血清尿酸水平的升高，高血压患者血管内皮舒张功能下降。合并高尿酸血症增加严重内皮功能障碍的风险，尤其是在男性中，提示男性群体积极控制血清尿酸水平可能是改善高血压患者血管内皮舒张功能的有效策略。
既往多项研究表明血清尿酸水平是内皮功能障碍的危险因素[25-27]。一项针对日本2732名健康男性[(49±8)岁]的研究发现，在轻度高尿酸血症、重度高尿酸血症和无高尿酸血症的亚组中，不论是否合并代谢综合征，FMD值均表现出差异[28]。然而，该研究仅包括男性受试者，其结论并不适用于女性。一项针对749名30~74岁日本围绝经期女性(368名绝经前女性和381名绝经后女性)的研究发现，较高的血清尿酸水平与绝经后女性的内皮功能障碍相关$(OR=1.26,95\%CI 1.05~1.53)$ [29]。另一项来自日本的横断面研究纳入1000名30~70岁的社区普通人(496名男性和504名女性)，结果显示，血清尿酸水平每增加1个标准差(1.34 mg/dL)，内皮功能障碍的比值比为1.28(95%CI 1.04~1.56) [12]。以上研究人群均为日本普通健康人群。还有一项来自中国的横断面研究纳入高血压患者48例，其中合并高尿酸15例，结果显示血清尿酸与FMD呈负相关[30]。上述研究结果与本研究结果是一致的，尤其在在男性中这种相关性更明显。尿酸与内皮功能障碍的关系在中国汉族高血压患者中得到了进一步验证。本研究还发现，血清尿酸水平与FMD值存在明显的阈值，当血清尿酸水平超过4.39 mg/dL(261.21 μmol/L)时，FMD值就可能随着尿酸升高而下降。因此，本研究对将血清尿酸水平控制在何种目标值范围提供了一定参考。
尿酸浓度与内皮功能障碍之间的潜在病理生理机制仍需进一步研究。尽管如此，一些假设性机制可供探讨：第一，细胞学实验表明，高尿酸血症可以通过抑制内皮型一氧化氮合酶的表达和一氧化氮生成导致内皮功能障碍[31-32];第二，尿酸通过激活内皮细胞中表达的尿酸盐转运蛋白而被内皮细胞吸收，也可能通过增加氧化应激和炎症导致内皮功能障碍[33-34]，尿酸还会触发免疫系统的激活，导致肾血管持续收缩和盐敏感性高血压[35];第三，尿酸刺激血管平滑肌增殖，诱导内皮功能障碍[36]。此外，干预试验表明，黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌醇和非布司他既可降低高尿酸血症患者的血清尿酸水平，又能改善血管内皮功能障碍[37-38]。因此，笔者认为，在高血压患者中合理控制血清尿酸水平，尤其男性，对预防和治疗严重内皮功能障碍有积极作用。
尽管较高浓度的血清尿酸与内皮功能障碍密切相关，但血清尿酸水平与FMD之间的关系尚存争议。一项横断面研究纳入506例高血压患者(平均年龄62岁，59%为女性)，结果显示，尿酸与FMD之间无统计学相关性$(P=0.43)^{[13]}$。Oikonen等[14]在对1985名30~45岁的芬兰青年的研究中也报告了类似发现，无论男性($eta=0.0011, P=0.60$)还是女性($eta=-0.004 7, P=0.13$)，尿酸与FMD均无明显关联。此外，一项加拿大的前瞻性研究发现，在1型糖尿病患者及健康对照组的受试者中，血浆尿酸水平与FMD未显示出相关性[39]。本研究血清尿酸水平与FMD的结果与以往研究不一致的原因可能与源于研究人群、测量设备及方法、样本量及遗传背景的差异有关。在本研究中，男性观察到更强的关联，可能的解释可能是激素水平的性别差异以及男性患有高尿酸血症比例更高。本研究结果提示，高血压患者应注重尿酸水平的控制，从而降低血管内皮损伤风险。
本研究具有以下优势：首先，本研究采用先进的UNEX EF18VG超声设备(UNEX,Co,Nagoya, Japan)，H型探头定位血管，设备还具备自动跟踪系统，可实时记录动脉直径变化，确保数据的可靠性;其次，所有FMD测量均在10:00-12:00进行，以减小日内测量的变异性，此外，所有的FMD检查均由同一名操作员、同一台机器完成，确保操作和结果的标准化;再次，本研究针对中国汉族高血压患者，样本量相对较大，相较于之前的研究，本研究更具代表性;最后，本研究在分析中调整了其他传统的内皮功能风险因素，有效消除混杂因素对血清尿酸水平和内皮功能关系的潜在影响。
本研究也存在一定的局限性：第一，研究样本仅限于中国四川省的高血压人群，样本量相对较小，并且大多数受试者未接受降压药治疗，这可能无法代表高血压患者群体;其次，本研究未监测内皮素、一氧化氮、一氧化氮合酶等，可能出现研究偏倚;第三，由于本研究仅采用横断面设计，无法阐明血清尿酸水平和内皮功能障碍之间的因果关系，因此需要进一步的纵向研究来分析基线尿酸水平及其变化轨迹对血管内皮舒张功能的影响。
结论：随着血清尿酸水平的升高，高血压患者血管内皮舒张功能下降，合并高尿酸血症增加严重内皮功能障碍的风险，积极控制血清尿酸水平可能是改善高血压患者血管内皮舒张功能有效策略。
参考文献
[1]Sanchez-Lozada LG, Rodriguez-Iturbe B, Kelley EE, et al. Uric acid and hypertension: an update with recommendations[J].Am J Hypertens,2020,33(7):583-594.
[2]Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cardiovascular risk[J].N Engl J Med,2008,359(17):1811-1821.
[3]Grayson PC, Kim SY, LaValley M, et al. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken),2011,63(1):102-110.
[4]Liu J, Chen L, Yuan H, et al. Survey on uric acid in Chinese subjects with essential hypertension (SUCCESS): a nationwide cross-sectional study[J].Ann Transl Med,2021,9(1):27.
[5]Maloberti A, Maggioni S, Occhi L, et al. Sex-related relationships between uric acid and target organ damage in hypertension (Greenwich),2018,20(1):193-200.
[6]Kanbay M, Girerd N, Machu JL, et al. Impact of uric acid on hypertension occurrence and target organ damage: insights from the STANISLAS cohort with a 20-year follow-up[J].Am J Hypertens,2020,33(9):869-878.
[7]Savoia C, D'Agostino M, Lauri F, et al. Angiotensin type 2 receptor in hypertensive cardiovascular disease[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2011,20(2):125-132.
[8]Konukoglu D, Uzun H. Endothelial dysfunction and hypertension[J].Adv Exp Med Biol,2017,956:511-540.
[9]Dahle DO, Holdaas H, Jenssen T, et al. Significant correlation and correlates of endothelial function in kidney transplant recipients[J].Clin Transplant,2014,28(10):1167-1176.
[10]Sincer I, Kurtoglu E, Calıskan M, et al. Correlations between uric acid levels and flow-mediated dilatation in patients with masked hypertension[J].Clin Exp Hypertens,2014,36(5):315-320.
[11]Ozkok A, Ozkok S, Takır M, et al. Serum heparanase levels are associated with endothelial dysfunction in patients with obstructive sleep apnea[J].Clin Respir J,2018,12(4):1693-1699.
[12]Tang J, Eshak ES, Liu K, et al. Association between serum uric acid and impaired endothelial function: the circulatory risk in communities study[J].J Atheroscler Thromb,2022,29(10):1534-1546.
[13]de A Coutinho T, Turner ST, Kullo IJ. Serum uric acid is associated with microvascular function in hypertensive individuals[J].J Hum Hypertens,2007,21(8):610-615.
[14]Oikonen M, Wendelin-Saarenhovi M, Lyytikainen LP, et al. Associations between serum uric acid and markers of subclinical atherosclerosis in young adults. The Young Finns Study[J].Atherosclerosis,2012,223(2):497-503.
[15]Tomar SL, Asma S. Smoking-attributable periodontitis in the United States: findings from NHANES Ⅲ. National Health and Nutrition Examination Survey[J].J Periodontol,2000,71(5):743-751.
[16]王辰,肖丹,池慧. 《中国吸烟危害健康报告2020》概要[J].中国循环杂志,2021,36(10):937-952.
[17]Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA,2013,310(9):948-959.
[18]中国高血压防治指南修订委员会,高血压联盟(中国),中华医学会心血管病学分会,等. 中国高血压防治指南(2018年修订版)[J].中国心血管杂志,2019,24(1):24-56.
[19]中国老年2型糖尿病防治临床指南修订委员会. 中国老年2型糖尿病防治临床指南(2022年版)[J].中国糖尿病杂志,2022,30(1):2-51.
[20]黄叶飞,杨克虎,陈澍洪,等. 高尿酸血症/痛风患者实践指南[J].中华内科杂志,2020,59(7):519-527.
[21]Sakhaei F, Keshvari M, Asgary S, et al. Enzymatic antioxidant system and endothelial function in patients with metabolic syndrome[J].ARYA Atheroscler,2020,16(2):94-101.
[22]张卫萍,郭统帅,褚超,等. 青年人群臂踝动脉脉搏波传导速度、颈动脉内膜中层厚度和血流介导的血管舒张功能的相关性[J].中华高血压杂志,2016,24(4):354-358.
[23]陆红红,谢丽娟,王庆航,等. 中青年原发性高血压患者单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值及血流介导的血管舒张功能与动脉硬化的关系[J].中华高血压杂志,2023,31(7):642-648.
[24]Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force[J].J Am Coll Cardiol,2002,39(2):257-265.
[25]Saito Y, Nakayama H, Kitahara M, et al. The effects of topiroxostat on vascular function in patients with hyperuricemia[J].J Clin Hypertens (Greenwich),2019,21(11):1713-1720.
[26]Yang PT, Yuan H, Wang YQ, et al. Hyperuricemia is independently associated with peripheral endothelial dysfunction in metabolic syndrome[J].Atherosclerosis,2019,290:37-43.
[27]Taher R, Sara JD, Prasad M, et al. Hyperuricemia and endothelial function and cardiovascular risk factors: a survey of 2,511 Chinese subjects[J].J Thorac Dis,2014,6(10):1441-1451.
[28]Tomiyama H, Takase B, Higashi Y, et al. Elevated serum uric acid level to endothelial dysfunction in acute coronary syndrome[J].J Atheroscler Thromb,2019,26(4):362-367.
[29]Maruhashi T, Hisatome I, Kihara Y, et al. Hyperuricemia is independently associated with endothelial dysfunction in postmenopausal women but not in premenopausal women[J].BMJ Open,2013,3(11):e003659.
[30]贺玉泉,李迪,杨萍. 血清尿酸水平与高血压患者血管内皮功能的相关性研究[J].中国实验诊断学,2010,14(8):1220-1222.
[31]Cai W, Duan XM, Liu Y, et al. Uric acid induces endothelial dysfunction by activating the HMGB1/RAGE signaling pathway[J].Am J Hypertens,2011,24(7):770-774.
[32]刘淑芬,曾学军. 尿酸与血管内皮功能障碍的相关性[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2009,3(1):52-57.
[33]Maruhashi T, Sanchez-Lozada LG, Rodriguez-Iturbe B, et al. Uric acid and endothelial function: from basic science to clinical perspectives[J].Atherosclerosis,2018,278:226-231.
[34]林博,韩冉,张万宇,等. 血清尿酸水平与老年轻度高血压患者的内皮功能相关性分析[J].现代生物医学进展,2022,22(1):108-112.
[35]Sanchez-Lozada LG, Rodriguez-Iturbe B, Kelley EE, et al. Uric acid and hypertension: an update with recommendations[J].Am J Hypertens,2020,33(7):583-594.
[36]Rao GN, Corson MA, Berk BC. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation by increasing platelet-derived growth factor A-chain expression[J].J Biol Chem,1991,266(13):8604-8608.
[37]Higa S, Tomitani N, Shima D, et al. Class effect of xanthine oxidase inhibitors on flow-mediated dilatation in hypertensive patients: a randomized controlled trial[J].J Clin Hypertens (Greenwich),2020,22(3):451-456.
[38]Hoshide S, Kabutoya T, Ueno H, et al. The effects of topiroxostat on vascular function in patients with hyperuricemia[J].J Clin Hypertens (Greenwich),2019,21(11):1713-1720.
[39]Lytvyn Y, Mahmud FH, Daneman D, et al. Association between plasma uric acid levels and cardiorenal function in adolescents with type 1 diabetes[J].Diabetes Care,2016,39(4):611-616.
